Antibiotika (antimikrobielle Mittel)

Historischer Rückblick

Die Möglichkeit, Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen für Heilzwecke einzusetzen, wurde erstmals von Pasteur und Joubert beobachtet. 1877 veröffentlichten sie eine Mitteilung darüber, dass das Wachstum von Bacillus anthracis (dem Erreger des Milzbrands) in mit anderen Mikroorganismen infiziertem Urin gehemmt wird. Der Beginn des Zeitalters der antimikrobiellen Mittel war 1936, als Sulfonamide in die klinische Praxis eingeführt wurden. 1941 wurde eine ausreichende Menge Penicillin für den klinischen Einsatz gewonnen. Ende des Zweiten Weltkriegs und kurz danach kamen Streptomycin, Chloramphenicol und Chlortetracyclin hinzu. Seitdem wurden viele neue Gruppen antimikrobieller Mittel entdeckt, und die Zahl der Präparate beläuft sich nun auf Hunderte. Es sind die am häufigsten verwendeten Arzneimittel. Mindestens 30% der stationären Patienten erhalten mindestens eine Kur antimikrobieller Therapie. Todesfälle durch unheilbare bakterielle Infektionen sind nahezu der Vergangenheit angehörig. Gleichzeitig werden antimikrobielle Mittel oft unbegründet verschrieben. Es ist allgemein anerkannt, dass Antibiotika keine antivirale Aktivität aufweisen, dennoch werden sie in mehr als der Hälfte der Fälle viraler Atemwegsinfektionen verschrieben. Das Auftreten resistenter Erreger – eine unvermeidbare Folge des weit verbreiteten Einsatzes antimikrobieller Mittel – zwingt zur Suche nach immer neuen Präparaten und führt zu steigenden Kosten der medizinischen Versorgung. In den letzten 10 Jahren jedoch hat sich das Tempo der Entwicklung antimikrobieller Mittel deutlich verlangsamt: Jährlich kommen nur sehr wenige neue Präparate auf den Markt, von denen zudem nur wenige als wirklich neu gelten können. Um Infektionen weiterhin erfolgreich behandeln zu können, ist ein rationalerer und selektiverer Einsatz der antimikrobiellen Therapie erforderlich.

Klassifikation

Heute werden in der klinischen Praxis mehrere hundert Präparate eingesetzt, die sich in ihren physikalischen, chemischen und pharmakologischen Eigenschaften, im Wirkspektrum und im Wirkmechanismus unterscheiden. Die Untersuchung der molekularen Grundlagen der Lebensfähigkeit von Bakterien, Pilzen und Viren hat die gezielte Suche nach Substanzen ermöglicht, die verschiedene Stadien des Lebenszyklus der Mikroorganismen stören. Viele der antimikrobiellen Mittel gehören zu den Antibiotika. Streng genommen sollte man nur die Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen (Bakterien oder Pilzen) so bezeichnen, die das Wachstum anderer Mikroorganismen hemmen oder deren Abtöten bewirken. Dieser Begriff wird jedoch häufig auch für synthetische Präparate wie Sulfonamide, Chinolone und Fluorchinolone verwendet.

Es gibt mehrere Klassifikationen antimikrobieller Mittel, die aber nicht sehr streng sind. Am weitesten verbreitet ist die Einteilung nach chemischer Struktur und Wirkmechanismus. Danach lassen sich folgende Gruppen antimikrobieller Mittel unterscheiden:

1. Präparate, die die Zellwandsynthese von Pilzen oder Bakterien stören: Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame mit ähnlicher Struktur sowie Präparate mit anderer chemischer Struktur wie Cycloserin, Vancomycin, Bacitracin und Azol-Antimykotika (Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol usw.).

2. Präparate, die die Permeabilität der Zellmembran von Mikroorganismen erhöhen: Oberflächenaktive Substanzen wie Polymyxin B und Polyene-Antibiotika (Nystatin, Amphotericin B), die mit Sterolen der Zellmembrane von Pilzen reagieren.

3. Präparate, die die Proteinsynthese durch reversible Bindung an die 30S- oder 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen hemmen (Chloramphenicol, Tetracycline, Erythromycin, Clindamycin, Streptogramine) und damit bakteriostatisch wirken.

4. Präparate, die die Proteinsynthese durch irreversible Bindung an die 30S-Untereinheit bakterieller Ribosomen hemmen (Aminoglykoside) und damit bakterizid wirken.

5. Präparate, die den Nukleinsäurenstoffwechsel stören – Rifamycine, die die bakterielle RNA-Polymerase hemmen (z.B. Rifampicin), sowie Chinolone und Fluorchinolone, die bakterielle Topoisomerasen (einschließlich DNA-Gyrase) inhibieren.

6. Präparate, die den Stoffwechsel hemmen: Trimethoprim und Sulfonamide, die die Folsäuresynthese blockieren.

7. Antivirale Mittel, die sich weiter unterteilen in:
   
   
   a) Nukleosidanaloga, die selektiv die virale DNA-Polymerase (Aciclovir, Ganciclovir) oder die Reverse Transkriptase (Zidovudin, Lamivudin) hemmen;
   
   
   b) Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (Nevirapin, Efavirenz);
   
   
   c) Hemmer anderer viraler Enzyme, wie z.B. der HIV-Protease oder der Neuraminidase des Influenzavirus.

Mit zunehmenden Erkenntnissen über die Wirkmechanismen antimikrobieller Mittel kann diese Klassifikation weiter ausgebaut werden. Der Wirkmechanismus einiger Präparate ist bis heute nicht vollständig geklärt.

Resistenz gegen antimikrobielle Mittel

Damit eine antimikrobielle Therapie erfolgreich ist, muss die Konzentration des Präparats am Infektionsherd ausreichend sein, um das Wachstum der Mikroorganismen zu hemmen oder sie abzutöten. Dabei darf das Präparat die Wirtszellen nicht toxisch beeinflussen. Andernfalls gilt der Erreger als resistent gegen dieses Präparat.

Die Hauptmechanismen der Resistenzentwicklung sind:

1. Behinderung des Zugangs zum Wirkort: Fehlende oder veränderte Porine in der äußeren Membran gram-negativer Bakterien schränken den Eintritt polarer Moleküle in die Zelle ein. Auch Veränderungen der für den aktiven Transport erforderlichen Bedingungen oder Mutationen können den Wirkstoffeintritt behindern.

2. Inaktivierung des Präparats: Bakterien können Enzyme bilden, die bestimmte Antibiotika wie Aminoglykoside oder β-Lactame inaktivieren.

3. Veränderung der Zielstruktur: Mutationen in den Genen, die für die Zielstrukturen kodieren, können deren Bindung an das