Behandlung des systemischen Lupus erythematodes

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die hauptsächlich junge Frauen betrifft und durch die Produktion von Autoantikörpern, insbesondere Anti-DNA-Antikörpern, gekennzeichnet ist.

Glukokortikoide haben eine starke hemmende Wirkung auf Immunzellen. Ihre immunsuppressiven Effekte bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie SLE werden in Abb. 9.10 kurz dargestellt. Glukokortikoide unterdrücken die antigeninduzierte Proliferation von T-Lymphozyten durch Hemmung der IL-2-Synthese; in vivo werden Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktionen durch Glukokortikoide innerhalb von 2 Wochen unterdrückt. Diese Medikamente unterdrücken auch die frühen Aktivierungs- und Proliferationsstadien von B-Lymphozyten, aber wenn die Aktivierung und Proliferation einmal stattgefunden haben, werden die B-Lymphozyten resistent gegen die glukokortikoidvermittelte Suppression der Immunglobulinproduktion (Antikörperproduktion). Nach einigen Wochen der Glukokortikoidtherapie sinkt der Spiegel von IgG- und IgA-Antikörpern und in geringerem Maße auch von IgM-Antikörpern im Blutserum, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten Produktion.

Glukokortikoide beeinflussen auch die Aktivität von Monozyten, reduzieren die Produktion von Zytokinen wie IL-1, hemmen stark die Expression von Fc- und C3-Rezeptoren sowie die Chemotaxis von Monozyten in vitro und in vivo und verringern auch die bakteriziden Eigenschaften von Monozyten.

Glukokortikoide senken die Permeabilität von Endothelzellen und die Expression von Adhäsionsmolekülen, was wahrscheinlich zu ihrer Fähigkeit beiträgt, die Migration von Leukozyten in den Entzündungsbereich zu hemmen.

Langfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoidtherapie sind: Cushing-ähnliches Erscheinungsbild, Gewichtszunahme, Hypertonie, erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, Kapillarschwäche, Akne, Osteoporose, ischämische Knochennekrose, Katarakt, Glaukom, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Myopathie, Magengeschwüre, Hypokaliämie, unregelmäßige Menstruation, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und Psychose.

Immunsuppressiva in der Behandlung von SLE

Zytotoxische Medikamente wie Cyclophosphamid werden in Kombination mit Glukokortikoiden zur Behandlung von SLE eingesetzt. Cyclophosphamid, ein Nitrogenmetabolit, wirkt als zytotoxische Substanz durch Alkylierung der DNA und Störung der DNA-Synthese und Zellteilung. Cyclophosphamid wird durch das hepatische Cytochrom-P450-System aktiviert, und seine reaktiven Metaboliten binden an die DNA und stören ihre Replikation. Das Medikament ist in allen Phasen des Zellzyklus, einschließlich der Ruhephase (G0), wirksam, am stärksten jedoch in der S-Phase während der DNA-Synthese.

Cyclophosphamid hat eine starke immunsuppressive Wirkung, die die klonale Ausbreitung sowohl von B- als auch von T-Lymphozyten verhindert und eine Lymphozytopenie verursacht, wodurch die Vorräte dieser Zellen erschöpft werden. B-Lymphozyten sind empfindlicher auf das Medikament als T-Lymphozyten. Cyclophosphamid:

• hemmt die Antikörperproduktion von B-Lymphozyten und senkt die Spiegel der Serum-Immunglobuline in vitro;
• unterdrückt die antigeninduzierte Proliferation und Zytokinproduktion von T-Lymphozyten;
• hemmt die durch T-Zellen vermittelten Effekte wie Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktionen;
• hemmt viele Arten von Entzündungs- und Immunaktivitäten von Monozyten.

Neben der intravenösen Gabe (10-15 mg/kg alle 4 Wochen) wird Cyclophosphamid auch oral (50-150 mg/tag) zur Behandlung der diffusen proliferativen Lupusnephritis eingesetzt, um die Entwicklung einer Niereninsuffizienz bei SLE-Patienten effektiver als mit Glukokortikoiden allein zu verhindern.

Zu den Nebenwirkungen gehören Knochenmarkssuppression, hämorrhagische Zystitis, permanente Amenorrhoe und Azoospermie sowie ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen. Die Knochenmarkssuppression ist eine dosisabhängige Wirkung, die Leukopenie ist in der Regel reversibel, sobald das Medikament abgesetzt wird.