Antiprogestogene

Wenn Estrogen-Rezeptor-Blocker bereits Ende der 1950er Jahre entwickelt wurden, so erschien die erste Mitteilung über Progesteron-Rezeptor-Blocker erst 1981, als festgestellt wurde, dass der Glukokortikoid-Antagonist Mifepriston antiprogestogene Aktivität besitzt (Philibert et al., 1981). Ein Jahr später wurde in der Pariser Akademie der Wissenschaften ein Bericht über den Abbruch des Menstruationszyklus und der Schwangerschaft in den frühen Stadien unter der Wirkung dieses Medikaments vorgelegt (Hermann et al., 1982).

1988 wurde Mifepriston in Frankreich und einigen anderen Ländern für den Schwangerschaftsabbruch zugelassen, und im Jahr 2000 erhielt es die Zulassung der FDA. Bisher war der Schwangerschaftsabbruch die Hauptindikation für Mifepriston, aber Antiprogestogene könnten auch als Kontrazeptiva, Wehenmittel, zur Behandlung von Uterusmyomen, Endometriose, Meningeomen und Brustkrebs eingesetzt werden (Cadepond et al., 1997).

Mifepriston

Struktur

Mifepriston (RU-486) ist ein Derivat des 19-Norethisteron-Progestagens mit einem Dimethylaminobenzol-Radikal in Position 11β. Es ist ein potenter kompetitiver Blocker der Progesteron- und Glukokortikoid-Rezeptoren. Andere Antiprogestogene wurden ebenfalls entwickelt, die in der Regel einen ähnlichen aromatischen Substituenten in Position 11β aufweisen. Insbesondere Onapriston (ZK-98299), ein Analogon von Mifepriston mit einer Methylgruppe in Position 13a (bei Mifepriston befindet sich diese Methylgruppe in Position 13β), wurde eingehend untersucht.

Pharmakodynamik

Mifepriston konkurriert mit Progestogenen um die A- und B-Progesteronrezeptoren. Allerdings zeigt es in vitro in einigen Tests eine schwache progestagene Aktivität, obwohl es in vivo als Antiprogestogen wirkt. Onapriston hingegen zeigt sowohl in vivo als auch in vitro nur antiprogestagene Wirkung. Offensichtlich verleihen die Bindungen dieser beiden Medikamente an die Rezeptoren diesen eine unterschiedliche Konformation, was die Unterschiede in der Aktivität erklären könnte (Gass et al., 1998).

Pharmakokinetik

Aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit ist Mifepriston oral wirksam. Die maximale Serumkonzentration wird wenige Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Ausscheidung des Medikaments ist langsam (T1/2 beträgt 20-40 h), was zum großen Teil auf die starke Bindung an saures α-Glykoprotein zurückzuführen ist. Die Hauptmetaboliten von Mifepriston (offenbar aktiv) sind Produkte der Abspaltung einer oder zweier Methylgruppen unter der Wirkung des Cytochrom-P450-Isoenzyms IIIA4; es werden auch hydroxylierte Derivate gebildet. Das Medikament wird in der Leber metabolisiert, unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf und wird hauptsächlich mit dem Stuhl ausgeschieden (Jang und Benet, 1997).

Anwendung

Mifepriston wird in Europa, China und Israel bereits seit mehreren Jahren eingesetzt. Im September 2000 wurde Mifepriston in Kombination mit Misoprostol von der FDA für den Schwangerschaftsabbruch in den frühen Stadien (nicht mehr als 7 Wochen nach Beginn der letzten Menstruation) zugelassen. Die Verwendung von Mifepriston ist nur Ärzten gestattet, die den Schwangerschaftszeitpunkt bestimmen, eine Eileiterschwangerschaft ausschließen und im Falle eines unvollständigen Aborts oder einer schweren Blutung chirurgische Hilfe leisten können. Die Hauptindikation für Mifepriston ist der Schwangerschaftsabbruch im ersten Trimester. In diesen Fällen wird 48 Stunden nach Mifepriston Prostaglandine (intramuskulär Sulproston, intravaginal Gemeprost oder oral Misoprostol) verordnet, um die Uteruskontraktionen zu verstärken und die Ausstoßung des abgelösten Eies zu bewirken. Bei einer Schwangerschaftsdauer von höchstens 7 Wochen gelingt der Abbruch in mehr als 90% der Fälle. Die gefährlichste Komplikation ist die Uterusblutung; sie dauert in der Regel 8-17 Tage, ist jedoch nur selten (0,1% der Fälle) so schwer, dass eine Bluttransfusion erforderlich ist. Oft treten im Zusammenhang mit den Prostaglandinen Bauchschmerzen, schmerzhafte Kontraktionen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Bei Auftreten solcher Symptome erhalten viele Patienten ein oder mehrere Analgetika. Bei Nebenniereninsuffizienz und schwerem Asthma bronchiale, das eine ständige Glukokortikoideinnahme erfordert, ist Mifepriston kontraindiziert, da es die Glukokortikoid-Rezeptoren blockiert; mit großer Vorsicht wird es bei Anämie und unter Antikoagulanzien-Therapie verabreicht. Frauen über 35 Jahre mit Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Sulproston kontraindiziert, da es bei ihnen Herzinsuffizienz auslösen kann (Christin-Maitre et al., 2000).

Mifepriston wird auch zur Nachverhütung eingesetzt, wobei es in seiner Wirksamkeit etwas höher liegt als hochdosierte kombinierte Kontrazeptiva. Seine Wirkung wird mit einer Störung der Embryonalimplantation in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurde als Verhütungsmethode die regelmäßige Einnahme von Antiprogestogenen am Ende der Lutealphase vorgeschlagen: Dabei würde die Abstoßung des Endometriums in jedem Menstruationszyklus unabhängig davon stattfinden, ob eine Befruchtung erfolgt ist oder nicht.

Weitere Indikationen für Mifepriston werden untersucht, darunter Wehenmittel bei Totgeburt oder am Ende des dritten Trimesters, Endometriose, Uterusmyome, Brustkrebs und Meningeome (Cadepond et al., 1997). Es wird erwartet, dass die Entwicklung von Progesteron-Rezeptor-Blockern aufgrund ihrer vielfältigen klinischen und experimentellen Anwendungsmöglichkeiten ein wichtiger Forschungsschwerpunkt in der Pharmakologie bleiben wird.