N-Acetylrezeptoren

Aktivierung von N-Acetylrezeptoren durch Acetylcholin löst in Skelettmuskeln ein Endplattenpotenzial aus und in vegetativen postganglionären Neuronen ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial. Allgemeine Informationen über diese Rezeptoren finden sich unter „Cholinerge Rezeptoren und Synapsen“. Nach den ersten Studien zur Wirkungsweise von Curare und Nikotin vor mehr als 100 Jahren wurden N-Acetylrezeptoren zu einem klassischen Modell für die Erforschung von Rezeptoren im Allgemeinen. In den letzten 30 Jahren wurden zuerst periphere und dann auch zentrale N-Acetylrezeptoren isoliert und charakterisiert, was dank der Entdeckung und Verwendung natürlicher Agonisten und Antagonisten dieser Rezeptoren möglich wurde. Diese Arbeiten waren ein Meilenstein in der Entwicklung der molekularen Pharmakologie.

Eine äußerst reiche Quelle für N-Acetylrezeptoren sind die elektrischen Organe einiger Fische, insbesondere des elektrischen Rochens (Torpedo marmorata). Embryologisch stammen die elektrischen Organe aus derselben Anlage wie die Muskeln, aber der Anteil der Membran mit N-Acetylrezeptoren beträgt 30-40% der Oberfläche dieser Organe (in Skelettmuskeln der Wirbeltiere nimmt die postsynaptische Membran weniger als 0,1% der Oberfläche der Muskelfaser ein). Es wurde festgestellt, dass α-Neurotoxine von Schlangengiften, insbesondere des Bungaruskraits Bungarus multicinctus (Chang und Lee, 1963) und der indischen Kobra Naja naja, eine nahezu irreversible Blockade der neuromuskulären Übertragung bewirken. Dies ermöglichte es, sie als Marker zum Nachweis von N-Acetylrezeptoren zu verwenden. Diese Toxine sind Peptide mit einer Molekülmasse von etwa 7000. Die erste Identifizierung des N-Acetylrezeptors in vitro mit Hilfe markierter α-Neurotoxine wurde in den 1970er Jahren von Changeux und Mitarbeitern unternommen (Changeux und Edelstein, 1998). Alpha-Neurotoxine haben eine außerordentlich hohe Affinität zum N-Acetylrezeptor, und ihr Komplex mit diesem Rezeptor dissoziiert extrem langsam, aber es werden keine kovalenten Bindungen zwischen Toxin und Rezeptor gebildet. Sowohl in vivo als auch in vitro ähneln die α-Neurotoxine in ihren Eigenschaften hochaffinen Antagonisten. Da bei Wirbeltieren, die im Wasser und an Land leben, die cholinerge Übertragung an der Bewegungssteuerung beteiligt ist, haben sich im Laufe der Evolution zahlreiche natürliche N-Acetylantagonisten (Peptide, Terpene, Alkaloide) entwickelt, die es ihren Besitzern ermöglichen, entweder ihre Beute zu töten oder sich selbst vor Fressfeinden zu schützen.

Aufbau der N-Acetylrezeptoren

N-Acetylrezeptoren der elektrischen Organe und Skelettmuskeln sind pentamere Strukturen, die aus vier Arten von Untereinheiten (α, β, γ oder ε, δ) im Verhältnis α2βγδ (in embryonalen oder denervierte Muskeln) oder α2βεδ (in innervierten Muskeln erwachsener Individuen) aufgebaut sind. Der Homologiegrad der Aminosäuresequenzen zwischen den verschiedenen Untereinheitstypen beträgt bis zu 40%, was auf einen gemeinsamen Ursprung schließen lässt (Numa et al., 1983).

N-Acetylrezeptoren sind ein Standardmodell für die Erforschung ionotroper Rezeptoren (chemorezeptive Kanäle, Rezeptor-Kanäle). Zu dieser Gruppe gehören auch Rezeptoren für inhibitorische Neurotransmitter (GABA und Glycin), 5-HT3-Rezeptoren und einige andere. Sie alle sind Pentamere, die aus homologen Untereinheiten mit einer Molekülmasse von etwa 40.000-60.000 Da bestehen. Die extrazellulären Domänen jeder Untereinheit bestehen aus 210 Aminosäuren am N-Terminus. Dann folgen 4 Transmembrandomänen, wobei fast der gesamte intrazelluläre Teil der Untereinheit auf den Bereich zwischen der 3. und 4. Domäne entfällt.