Biphosphonate (Diphosphonate)

Diphosphonate sind eine Gruppe von Verbindungen, bei denen an ein Kohlenstoffatom zwei Phosphonsäuregruppen gebunden sind. Bei Zugabe zu Kalziumphosphat-Suspensionen verlangsamen diese Verbindungen die Bildung und Auflösung von Hydroxyapatit-Kristallen. Das erste für den klinischen Einsatz vorgeschlagene Diphosphonat war Natrium-Ethidronat (Struktur Abb. 62.7), das die Knochenmineralisation stärker als andere Präparate dieser Gruppe unterdrückt. Es stellte sich jedoch heraus, dass eine übermäßige Hemmung der Mineralisation unerwünscht ist, da sie langfristig zur Osteomalazie führt. Daher wurden Diphosphonate der zweiten und dritten Generation entwickelt, die die Knochenmineralisation weniger stark beeinträchtigen.

Die Anwendung von Diphosphonaten beruht auf ihrer Fähigkeit, die Knochenresorption zu unterdrücken. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Man nimmt an, dass sich die Diphosphonate in die Knochenmatrix einlagern und von Osteoklasten bei der Resorption aufgenommen werden. Diphosphonate beeinflussen Osteoklasten auf mindestens zwei Arten: Natrium-Ethidronat, Natrium-Clodronat und Natrium-Tiludronat werden in Adenosin-5′-[β,γ-Dichloromethan]Triphosphat (ein ATP-Analogon) umgewandelt, das sich in den Zellen anreichert und ihre Funktion stört und die Lebensfähigkeit verringert. Hochaktive Aminodiphosphonate wie Natrium-Alendronat und Natrium-Ibandronat werden hingegen nicht metabolisiert, sondern hemmen direkt mehrere Schritte der Umwandlung von Mevalonat zu Cholesterin und Isoprenoidlipiden, die für die Prenylierung vieler für die Osteoklastenfunktion wichtiger Proteine erforderlich sind.

Anwendung

Morbus Paget

Dabei handelt es sich um eine Knochenerkrankung mit fokalen Störungen des Knochenumbaus. Die betroffenen Areale zeigen eine pathologische „Mosaik“-Architektur des Osteogenese mit zahlreichen abnormen multinukleären Osteoklasten. Die Knochenstruktur ist gestört, die Knochen verdicken sich. Die Knochenveränderungen gehen manchmal mit Sekundärsymptomen wie Schmerzen, Hörverlust, Rückenmarkskompression und Herzinsuffizienz mit hohem Herzzeitvolumen einher. Eine seltene, aber tödliche Komplikation ist das Osteosarkom.

Diphosphonate und Calcitonin normalisieren die biochemischen Marker des Knochenumbaus: Sie senken die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum und die Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin. Die Behandlung beginnt üblicherweise mit der Gabe von Diphosphonaten einmal täglich über 6 Monate. Bei den meisten Patienten lassen die Knochenschmerzen bereits nach wenigen Wochen nach. Manchmal kann eine längere Remission erzielt werden. Bei Symptomrückfall können Wiederholungsbehandlungen helfen. Die Gabe hoher Dosen von Natrium-Ethidronat (10-20 mg/kg/Tag) oder eine Langzeitanwendung über mehr als 6 Monate bergen ein erhebliches Risiko einer Osteomalazie. Eine fokale Osteomalazie kann auch bei Einsatz geringerer Dosen von Natrium-Ethidronat (5-7,5 mg/kg/Tag) auftreten. Bei Verwendung anderer Diphosphonate oder Calcitonin wurden keine Mineralisationsstörungen beobachtet.

Hyperkalzämie

Natrium-Ethidronat und Natrium-Pamidronat wurden mit Erfolg bei paraneoplastischer Hyperkalzämie eingesetzt. Natrium-Ethidronat wurde auch bei Weichteilossifikationen oder ossifizierender Myositis angewendet, in der Hoffnung, die Mineralisation zu unterdrücken. Die Ergebnisse waren jedoch nicht sehr beeindruckend.

Postmenopausaler Osteoporose

Diphosphonate erregen derzeit großes Interesse als Mittel zur Behandlung der Osteoporose. Jüngste klinische Studien haben ihre Fähigkeit nachgewiesen, die Knochendichte zu erhöhen und das Frakturrisiko bei dieser Erkrankung zu senken.