Alzheimer-Krankheit (Medikamente)

Klinisches Bild


Die Alzheimer-Krankheit ist gekennzeichnet durch Beeinträchtigungen der kognitiven Funktionen, die sich allmählich, aber stetig verschlechtern. Das erste Symptom ist in der Regel eine Störung des Kurzzeitgedächtnisses, während das Langzeitgedächtnis kaum betroffen ist. Im Verlauf der Krankheit treten auch andere kognitive Störungen auf, wie visuell-räumliche Apraxie, Ideomotorik-Apraxie und Akalkulie. Wachheit und Bewusstsein ändern sich erst im späten Stadium der Krankheit; dann entwickeln sich in der Regel auch spastische Kontrakturen, jedoch ohne Entwicklung von Paresen. Die Patienten sterben in der Regel 6-12 Jahre nach Ausbruch der Krankheit an Komplikationen der lang andauernden Immobilität (Pneumonien, Thromboembolien). Die Diagnose der Alzheimer-Krankheit wird aufgrund sorgfältiger klinischer Untersuchung und Labortests gestellt, nachdem andere ähnliche Zustände ausgeschlossen wurden; direkte Methoden zur Lebzeitdiagnostik gibt es bislang nicht.

Pathogenese


Die Alzheimer-Krankheit ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Atrophie der Hirnrinde, den Untergang von Neuronen in der Rinde und subkortikalen Strukturen. Zu den pathologisch-anatomischen Merkmalen gehören Amyloidplaques (kugelige Ansammlungen von Beta-Amyloidprotein mit Resten degenerierender Nervenfasern) und neurofibrillären Einschlüsse im Zytoplasma der Neuronen (diese Einschlüsse enthalten paarig gewundene Neurofilamente und andere Proteine). Amyloidplaques und neurofibrillären Einschlüsse finden sich in geringer Menge auch bei Menschen mit intakter Intelligenz, bei der Alzheimer-Krankheit sind sie jedoch viel zahlreicher, wobei die Schwere der kognitiven Störungen etwa proportional zur Menge der neurofibrillären Einschlüsse ist. Im Endstadium der Alzheimer-Krankheit ist der Gehalt an Amyloidplaques und neurofibrillären Einschlüssen sehr hoch. Sie sind vor allem im Hippocampus und in den assoziativen Rindenarealen, aber relativ wenig in den visuellen und motorischen Zonen zu finden. Dies entspricht genau dem klinischen Bild der Alzheimer-Krankheit: ausgeprägte Gedächtnis- und Denkstörungen bei unverändertem Sehen und erhaltener Motorik.

Neurochemische Mechanismen


In diesem Bereich wurden viele Untersuchungen durchgeführt. Laut direkten Messungen ist bei der Alzheimer-Krankheit der Gehalt vieler Neurotransmitter im Gehirn parallel zum Untergang von Neuronen vermindert, am deutlichsten ist der Rückgang der Acetylcholinkonzentration. Ursache ist die Atrophie und Degeneration cholinerger Neurone subkortikaler Strukturen, insbesondere des Nucleus basalis Meynert, der diffus cholinerge Fasern zur Rinde sendet. Der ausgeprägte Acetylcholinmangel sowie die Tatsache, dass zentralwirksame Muskarinrezeptor-Antagonisten (z.B. Atropin) eine der Demenz bei Alzheimer-Krankheit ähnliche Verwirrtheit hervorrufen, führten zur „cholinergen Hypothese“. Demnach ist der Schlüsselfaktor im Pathomechanismus der Acetylcholinmangel.

Beta-Amyloid-Protein


Ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit sind Ansammlungen von Beta-Amyloid-Protein. Bis vor kurzem war unklar, ob dieses Protein als Folge des Neuronensterbens entsteht oder selbst dessen Ursache ist. Das aus Hirngewebe von Patienten mit Hilfe molekulargenetischer Methoden isolierte Beta-Amyloid-Protein ist ein kurzes Polypeptid mit 42-43 Aminosäuren. Sein Vorläuferprotein, das über 700 Aminosäuren enthält und sowohl normal als auch bei Alzheimer-Krankheit in verschiedenen Hirnregionen vorkommt, wurde geklont. Seine Funktion ist unklar, aber aufgrund der Struktur könnte es als Membranrezeptor für einen noch unbekannten Liganden dienen. Das Vorläuferprotein wird durch ein kürzlich identifiziertes Enzym BACE (Beta-site APP-cleaving enzyme) in ungewöhnlicher Weise prozessiert, wobei Beta-Amyloid-Protein entsteht. Diese Erkenntnisse können Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente sein.

Behandlung

Der Hauptansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit besteht darin, die cholinerge Übertragung im Gehirn zu verstärken. Früher verwendete man dafür Acetylcholin-Vorstufen wie Cholin und Lecithin. Sie wurden in der Regel gut vertragen, ihre Wirksamkeit konnte in randomisierten klinischen Studien jedoch nicht bestätigt werden. Ein gewisser Effekt wurde bei direkter Gabe von Muskarinrezeptor-Agonisten (z.B. Bethanechol) in die Hirnventrikel beobachtet, dies ist jedoch ein zu komplexes und invasives Verfahren. Etwas erfolgreicher ist der Einsatz von Acetylcholinesterase-Hemmern – Enzymen, die Acetylcholin abbauen. In Tierexperimenten zeigte der reversible AChE-Hemmer Physostigmin positive Effekte in Lernmodellen; in einigen klinischen Studien wurde eine vorübergehende leichte Verbesserung des Gedächtnisses nach Physostigmin-Gabe bei Alzheimer-Patienten beobachtet. Allerdings hat Physostigmin eine zu kurze Halbwertszeit und kann selbst in therapeutischen Dosen systemische cholinerge Nebenwirkungen verursachen.

Derzeit sind vier AChE-Hemmer zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen: Tacrin, Donepezil, Rivastigmin und Galantamin. Tacrin ist ein potenter ZNS-ständiger AChE-Hemmer. Die Kombination von Lecithin und Tacrin zur oralen Gabe wurde untersucht; es stellte sich heraus, dass Tacrin tatsächlich einen gewissen positiven Einfluss auf das Gedächtnis hat, der Effekt dieser Kombination lässt sich aber bestenfalls als mäßig einstufen. Tacrin verursacht jedoch häufig ausgeprägte dosisabhängige Nebenwirkungen. Bei fast jedem dritten Patienten treten unter therapeutischen Dosen Darmkoliken, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf, bei jedem zweiten steigt die Aminotransferase-Aktivität im Serum an. Aufgrund der ausgeprägten Nebenwirkungen hat Tacrin keine breite Anwendung gefunden. Donepezil hemmt die AChE hauptsächlich im ZNS und deutlich schwächer in peripheren Geweben. Es verbessert die kognitiven Funktionen bei Alzheimer-Krankheit etwas und hat eine lange Halbwertszeit, so