Mangelhafte Wachstumshormon-Produktion

Es ist seit langem bekannt, dass der Hauptgrund für Kleinwüchsigkeit bei Kindern ein Mangel an Wachstumshormon (STH) ist. Seit mehr als 30 Jahren wird bei schwerwiegendem STH-Mangel bei Kindern mit Erfolg eine Substitutionstherapie angewendet. Im Gegensatz dazu wurde der STH-Mangel bei Erwachsenen erst vor relativ kurzer Zeit beschrieben; er ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen (möglicherweise aufgrund einer Umverteilung des Fetts und einer Hyperlipidämie), einer Abnahme der Muskelmasse und der körperlichen Belastbarkeit sowie Beeinträchtigungen der sozialen Anpassung. Mit dem Aufkommen des rekombinanten STH wurde der Substitutionstherapie von erwachsenen STH-Mangel-Patienten mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Es wird angenommen (auch wenn dies nicht endgültig bewiesen ist), dass sie zumindest bei deutlichen klinischen Symptomen eines STH-Mangels angezeigt ist. Darüber hinaus hat die STH-Substitutionstherapie auch eine gewisse Wirkung und ist von der FDA bei HIV-Kachexie zugelassen. STH sollte jedoch nicht bei akuten schweren Zuständen nach kardiochirurgischen und abdominellen Operationen, bei multiplen Verletzungen und akuter Ateminsuffizienz angewendet werden, da kontrollierte klinische Studien gezeigt haben, dass die Verabreichung von STH in diesen Fällen die Sterblichkeit erhöht. Darüber hinaus sollte STH nicht bei Verdacht auf bösartige Neubildungen und vor Abschluss der Krebstherapie angewendet werden.

Diagnose des STH-Mangels

Bei Kindern äußert sich der STH-Mangel durch Kleinwuchs und eine für das Alter verminderte Wachstumsgeschwindigkeit. Am häufigsten wird dabei ein isolierter STH-Mangel beobachtet, dessen Ursache in einer Schädigung des Hypothalamus gesehen wird. Eine einfache Bestimmung der STH-Konzentration im Serum ist nicht aussagekräftig, daher werden zur Diagnostik des STH-Mangels Stimulationstests durchgeführt. Ein STH-Mangel (nach Ausschluss anderer Ursachen) sollte vermutet werden, wenn die Körpergröße um mehr als 2-2,5 Standardabweichungen vom Normalwert abweicht, der Knochenalter-Rückstand beträgt und die Wachstumsgeschwindigkeit unter der 25. Perzentile liegt, oder wenn die erwartete endgültige Körpergröße deutlich unter dem durchschnittlichen Elternwuchs liegt.

Behandlung des STH-Mangels

Dieses Hormon ist hochgradig spezifisch für die Spezies; der menschliche Organismus ist nur auf das STH der Primaten empfindlich. Früher wurde STH für die Substitutionstherapie aus menschlichen Hypophysen (Leichenmaterial) gewonnen, aber nur in sehr begrenzter Menge. Außerdem gab es Befürchtungen, dass die Verwendung des so gewonnenen Hormons mit einem erhöhten Risiko für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit verbunden sein könnte. Mit der Einführung des rekombinanten STH verschwanden diese Schwierigkeiten.

Derzeit sind in verschiedenen Ländern viele rekombinante STH-Präparate erhältlich. Rekombinantes STH, das identisch mit dem menschlichen Hormon ist, wird als Somatropin bezeichnet, während sein Derivat mit einem zusätzlichen Methioninrest am N-Terminus als Somatrem bezeichnet wird. Obwohl sich die verschiedenen Präparate geringfügig in ihrer Zusammensetzung und Herkunft unterscheiden, sind ihre physiologische Wirkung und Aktivität im Wesentlichen gleich. Diese Präparate werden in der Regel subkutan, abends verabreicht; obwohl die Halbwertszeit von STH im Serum nur 20 Minuten beträgt, nimmt seine biologische Aktivität erst nach 9-17 Stunden um die Hälfte ab, was eine einmal tägliche Verabreichung ermöglicht. Neue Präparate werden in Form vorgefüllter Spritzen für die Selbstinjektion geliefert; diese Darreichungsform erfordert keine Kühlung und verursacht seltener Reizungen an der Injektionsstelle. Außerdem hat die FDA Somatropin mit verlängerter Wirkung zugelassen, das ein- oder zweimal monatlich intramuskulär injiziert wird. Bisher wurden keine eindeutigen Vorteile irgendeines dieser Präparate gegenüber den anderen festgestellt.

Neben rekombinantem STH wird bei STH-Mangel auch rekombinanter Somatoliiberin – Sermorelin – eingesetzt; er ist von der FDA für die Behandlung des idiopathischen STH-Mangels zugelassen. Sermorelin ist ein N-terminales Fragment des menschlichen Somatoliiberins mit 29 Aminosäureresten (im Somatoliiberin sind es 44) und besitzt die gleiche biologische Aktivität wie das native Somatoliiberin. Sermorelin wird in der Regel gut vertragen und ist kostengünstiger als Somatropin, aber in klinischen Studien zeigte sich, dass er in den empfohlenen Dosen etwas weniger wirksam ist. Außerdem ist Sermorelin bei Schädigungen des Adenohypophyse unwirksam. Daher muss vor Beginn der Behandlung sichergestellt werden, dass der STH-Spiegel nach Verabreichung einer Testdosis Sermorelin um mindestens 2 μg/l ansteigt. Anschließend wird Sermorelin in einer Dosis von 30 μg/kg/Tag subkutan verabreicht; zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung muss regelmäßig das Wachstum des Patienten gemessen werden.

Nebenwirkungen

Bei Kindern treten Nebenwirkungen von Somatropin nur sehr selten auf. Gelegentlich, meist in den ersten 8 Behandlungswochen, entwickelt sich ein intrakranieller Hypertonus, der sich durch einen Stauungspapille, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen äußert. Daher sollte vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung eine Augenspiegelung durchgeführt werden. Es wurde über das Auftreten von Leukämien bei Kindern unter Somatropin-Behandlung berichtet, wobei die Ursache für ein mögliches erhöhtes Leukämierisiko noch nicht geklärt ist: Sie könnte mit den dem STH-Mangel zugrunde liegenden Erkrankungen (wie Down-Syndrom, Bestrahlung von ZNS-Tumoren) in Zusammenhang stehen. Dennoch wird empfohlen, die Behandlung von Kindern mit Somatropin nicht innerhalb eines Jahres nach Abschluss einer Krebstherapie zu beginnen und nach Behandlung von Medulloblastomen