Aminoglycoside

Aminoglycoside sind bakterizide Antibiotika, die die Proteinsynthese hemmen. Trotz ihrer hohen Toxizität im Vergleich zu anderen Antibiotika werden Aminoglykoside weiterhin in der Klinik eingesetzt, hauptsächlich zur Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Bakterien sowie zur Behandlung von Tuberkulose und einigen seltenen Infektionen. In diesem Artikel werden der Wirkungsbereich, die Pharmakokinetik und die Nebenwirkungen von Aminoglykosiden sowie die Anwendung einzelner Präparate dieser Gruppe – Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Kanamycin, Streptomycin und Neomycin – erörtert.

Aminoglykoside bestehen aus Aminozuckerresten, die über glykosidische Bindungen mit einem Hexose (Aminocyclitol) verbunden sind. Es sind polare Verbindungen mit einer Vielzahl positiv geladener Gruppen, was die für diese Gruppe typischen pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend bestimmt. Alle Aminoglykoside werden bei oraler Gabe schlecht resorbiert, dringen nur schwer in die Cerebrospinalflüssigkeit ein und werden normalerweise relativ schnell über die Nieren ausgeschieden.

Aminoglykoside werden hauptsächlich bei Infektionen eingesetzt, die durch aerobe gramnegative Bakterien hervorgerufen werden. Ihr Wirkmechanismus besteht in der Störung der Proteinsynthese bei empfindlichen Mikroorganismen. Im Unterschied zu anderen Proteinsynthesehemmern haben Aminoglykoside nicht nur eine bakteriostatische, sondern eine bakterizide Wirkung. Durch Mutationen, die zu Veränderungen der Zielproteine (ribosomale Proteine) der Aminoglykoside führen, können Mikroorganismen Resistenz gegen diese Präparate entwickeln. Häufiger ist jedoch eine Resistenz durch gestörten Wirkstofftransport in die Zelle oder durch Bildung inaktivierender bakterieller Enzyme bedingt. Die für diese Enzyme codierenden Gene sind auf Plasmiden oder Transposons lokalisiert. Auch eine Kreuzresistenz gegenüber mehreren Aminoglykosiden ist möglich.

Aminoglykoside sind wirksame und weitverbreitete Antibiotika, aber ihre ausgeprägte Nebenwirkungsrate schränkt ihren Einsatz ein. Alle Aminoglykoside weisen ähnliche Nebenwirkungen auf, vor allem Nephro- und Ototoxizität. Letztere äußert sich sowohl in Hör- als auch in Gleichgewichtsstörungen und beruht auf einer Schädigung der Haarzellen des Innenohrs.

Historischer Überblick

Streptomycin wurde im Rahmen einer sorgfältig geplanten wissenschaftlichen Suche gewonnen. Die Entdeckung des Penicillins hatte Waksman und seine Mitarbeiter dazu angeregt, Actinomyceten aus Bodenproben zu untersuchen (1939-1943). 1943 wurde der Stamm Streptomyces griseus isoliert, der einen potenten antimikrobiellen Wirkstoff produzierte, der Streptomycin genannt wurde. Streptomycin hemmte das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis sowie einiger aerober grampositiver und gramnegat iver Bakterien. Innerhalb von weniger als zwei Jahren wurden die antimikrobiellen, chemischen und pharmakologischen Eigenschaften des Streptomycins umfassend untersucht und seine klinische Wirksamkeit nachgewiesen (Waksman, 1949). Mit dem Auftreten von Streptomycin-resistenten gramnegativen Stäbchen und gramposit iven Kokken (Enterokokken) wurde der Einsatzbereich dieses Präparats eingeschränkt, und es wird heute nur noch zur Behandlung von Tuberkulose, Tularämie, Pest und einigen Fällen von Streptokokken- und Enterokokkenendokarditis verwendet.

1949 isolierten Waksman und Lechevalier den Bodenmikroorganismus Streptomyces fradiae, der eine Gruppe antimikrobieller Wirkstoffe produzierte, die als Neomycin bezeichnet wurden. Eine dieser Substanzen, Neomycin B, wird bis heute zur lokalen Behandlung von Hautinfektionen oder zur oralen Unterdrückung der Darmflora eingesetzt. Parenteral wird das Präparat wegen ausgeprägter Nephro- und Ototoxizität nicht angewendet.

Kanamycin ist ein Antibiotikum, das von Streptomyces kanamyceticus produziert wird. Es wurde erstmals 1957 von Umezawa und Mitarbeitern am Japanischen Nationalen Gesundheitsinstitut isoliert. Heutzutage wird Kanamycin aufgrund seiner hohen Toxizität und der Verbreitung resistenter Mikroorganismen kaum noch eingesetzt; stattdessen werden neuere Aminoglykoside verwendet.

Gentamicin und Netilmicin sind Breitspektrumantibiotika, die von Actinomyceten der Gattung Micromonospora und nicht von Streptomyces wie die anderen Aminoglykoside produziert werden. Diese unterschiedliche Herkunft spiegelt sich auch in den Endungen ihrer lateinischen Namen wider (-micin bei Gentamicin und Netilmicin, -mycin bei den anderen Aminoglykosiden). Gentamicin wurde erstmals 1963 von Weinstein und Mitarbeitern untersucht und beschrieben. Es hat ein breiteres Wirkspektrum als Kanamycin und wird bis heute sehr häufig eingesetzt. Tobramycin und Amikacin wurden in den 1970er Jahren in die klinische Praxis eingeführt. Tobramycin ist eine der Komponenten des von Streptomyces tenebrarius produzierten Nebramycin-Komplexes (Higgins und Kastner, 1967). In Bezug auf antimikrobielle Aktivität und Nebenwirkungen ist er Gentamicin ähnlich. Amikacin und Netilmicin sind halbsynthetische Aminoglykoside: Amikacin ist ein Derivat von Kanamycin (Kawaguchi et al., 1972), Netilmicin ein Derivat von Sisomicin. Arbekacin, Isepamicin und Sisomicin werden in den USA nicht verwendet, da es dort zahlreiche ebenso wirksame, aber weniger toxische Präparate wie Breitspektrum-Betalaktamantibiotika und Fluorchinolone gibt.