Agonisten und Antagonisten von Rezeptoren

Ein Agonist (Abb. A) hat eine Verwandtschaft zum Rezeptor und verändert das Rezeptorprotein, was wiederum die Funktionen der Zelle beeinflusst („intrinsische Aktivität“). Die biologische Wirksamkeit von Agonisten, d.h. ihr Einfluss auf die Zellfunktionen, hängt davon ab, wie stark die Aktivierung der Rezeptoren die Signalübertragung in der Zelle beeinflussen kann.

Betrachten wir zwei Agonisten A und B (Abb. B). Agonist A kann eine maximale Wirkung hervorrufen, selbst wenn nur ein Teil der Rezeptoren gebunden ist. Agonist B hat eine ähnliche Verwandtschaft, aber eine begrenzte Fähigkeit, den Rezeptor zu aktivieren (begrenzte intrinsische Aktivität) und die Signalübertragung zu beeinflussen. Er kann zwar alle Rezeptoren binden, ruft aber nur eine begrenzte Wirkung hervor, d.h. er hat eine begrenzte Wirksamkeit. Agonist B ist ein partieller Agonist. Das Potenzial eines Agonisten wird durch die EC50-Konzentration charakterisiert, bei der die Hälfte der maximalen Wirkung erreicht wird.

Antagonisten (A) schwächen die Wirkung von Agonisten: Sie wirken „antagonistisch“. Vollständige Antagonisten haben eine Verwandtschaft zu den Rezeptoren, aber ihre Bindung führt nicht zu einer Veränderung der Zellfunktion (keine intrinsische Aktivität). Bei gleichzeitiger Anwendung von Agonist und vollständigem Antagonist wird das Ergebnis ihrer konkurrierenden Wirkung durch die Verwandtschaft und Konzentration jeder dieser Substanzen bestimmt. So kann bei Erhöhung der Agonistkonzentration trotz der Gegenwirkung des Antagonisten eine vollständige Wirkung erreicht werden (Abb. C): d.h. in Gegenwart des Antagonisten verschiebt sich die Konzentrations-Wirkungs-Kurve des Agonisten nach rechts zu höheren Konzentrationen.

Molekularer Wirkmechanismus von Agonisten/Antagonisten (A)

Der Agonist bewirkt einen Übergang in die aktive Konformation. Der Agonist bindet an den inaktiven Rezeptor und fördert seinen Übergang in die aktive Konformation. Der Antagonist bindet an den inaktiven Rezeptor, ohne seine Konformation zu ändern.

Der Agonist stabilisiert die spontan auftretende aktive Konformation. Der Rezeptor kann spontan in die aktive Form übergehen. Die statistische Wahrscheinlichkeit dieses Ereignisses ist jedoch sehr gering. Der Agonist bindet selektiv an Rezeptoren, die sich in der aktiven Konformation befinden, und erhält diesen Rezeptorzustand. Der Antagonist hat eine Verwandtschaft zu den „inaktiven“ Rezeptoren und erhält deren Konformation. Wenn die spontane Rezeptoraktivität praktisch nicht vorhanden ist, führt die Gabe des Antagonisten zu keiner nennenswerten Wirkung. Wenn das System eine hohe spontane Aktivität aufweist, übt der Antagonist eine dem Agonisten entgegengesetzte Wirkung aus: inverser Agonist. Der „echte“ Antagonist ohne intrinsische Aktivität hat eine gleiche Verwandtschaft sowohl zum aktiven als auch zum inaktiven Rezeptor und beeinflusst nicht die ursprüngliche Zellaktivität. Der partielle Agonist bindet nicht nur selektiv an den aktiven Rezeptor, sondern kann sich auch teilweise an die inaktive Form binden.

Andere Formen des antagonistischen Wirkens

Allosterischer Antagonismus. Der Antagonist bindet an den Rezeptor außerhalb der Bindungsstelle des Agonisten und verringert die Verwandtschaft des Agonisten zu diesem Rezeptor. Bei allosterischem Synergismus wird die Verwandtschaft des Agonisten verstärkt.

Funktioneller Antagonismus. Zwei Agonisten beeinflussen über verschiedene Rezeptoren denselben Parameter (z.B. Bronchienweite) in entgegengesetzter Richtung (Adrenalin bewirkt Erweiterung, Histamin Verengung).