Nichtlineare Pharmakokinetik

Nichtlineare Pharmakokinetik (bei der Clearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit von der Dosis oder Konzentration des Arzneimittels abhängen) ist in der Regel durch die Sättigung von Bindungsstellen an Proteinen, die Sättigung der leberstoffwechselnden Enzymsysteme, die für den Metabolismus des Arzneimittels verantwortlich sind, oder die Sättigung aktiver Transportssysteme in den Nieren bedingt.

Sättigung der Bindungsstellen an Proteinen

Mit zunehmendem molaren Konzentrationsanstieg des Arzneimittels werden die Bindungsstellen an Proteinen gesättigt und die Konzentration des freien Arzneimittels steigt. In der Regel tritt die Sättigung ein, wenn die Serumkonzentration im Bereich von einigen Zehnteln bis zu mehreren Hundert Mikrogramm pro Milliliter liegt. Wenn das Arzneimittel in der Leber metabolisiert wird und ein niedriges Verhältnis von intrinsischer hepatischer Clearance zu Extraktionskoeffizient aufweist, nehmen bei Sättigung der Plasmaproteinbindungsstellen das Verteilungsvolumen und die Clearance zu, während die Halbwertszeit unverändert bleiben kann. In solchen Fällen ist die Beziehung zwischen Applikationsrate und durchschnittlicher Steady-State-Konzentration nichtlinear. Wenn das Verhältnis von intrinsischer hepatischer Clearance zu Extraktionskoeffizient jedoch hoch ist, kann die durchschnittliche Steady-State-Konzentration linear von der Applikationsrate abhängen. Die hepatische Clearance ist dann unabhängig von der Plasmaproteinbindung, und der Anstieg des Verteilungsvolumens geht mit einer Verlängerung der Halbwertszeit aufgrund einer verringerten Zuführungsrate in die Leber einher. Die meisten Arzneimittel haben intermediäre Werte für dieses Verhältnis, so dass es schwierig sein kann, die Veränderung der Pharmakokinetik bei Sättigung der Bindungsstellen an Proteinen vorherzusagen.

Sättigung der Eliminationssysteme

Zur Beschreibung der nichtlinearen (dosisabhängigen) Elimination wird normalerweise die Gleichung 1.2 verwendet. Aktive Prozesse sind immer sättigbar, aber wenn die Arzneimittelkonzentration weit unter dem Km-Wert liegt, kann die Pharmakokinetik des Arzneimittels als linear angesehen werden. Wenn die Konzentration jedoch größer ist als Km, muss ein nichtlineares Modell verwendet werden. Die Sättigung der Eliminationssysteme und die Sättigung der Bindungsstellen an Proteinen führen zu gegensätzlichen Konsequenzen und können sich daher gegenseitig kompensieren. In diesem Fall wird die Arzneimittelkonzentrationskinetik (z.B. von Salicylsäure in einem bestimmten Konzentrationsbereich) mit einem linearen Modell beschrieben.

Bei Sättigung der Metabolismusreaktionen nimmt die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die vor Eintritt in den systemischen Kreislauf metabolisiert werden, in geringerem Maße ab, und die durchschnittliche Steady-State-Konzentration steigt überproportional mit zunehmender Applikationsrate an. Auf das Verteilungsvolumen hat die Sättigung der Metabolismusreaktionen keinen Einfluss; daher nehmen Clearance und Eliminationsrate mit steigender Arzneimittelkonzentration ab, und der Konzentrations-Zeit-Verlauf in halblogarithmischer Darstellung zeigt eine konkave Kurve. Wenn die Konzentration auf ein Niveau sinkt, bei dem keine Sättigung mehr auftritt, nimmt der Konzentrations-Zeit-Verlauf wieder die Form einer Geraden an (wie auch in Fällen, in denen die Elimination nach Kinetik erster Ordnung erfolgt). Die Halbwertszeit ist konstant, daher ist dieser Parameter für Arzneimittel, deren Metabolismus im therapeutischen Bereich gesättigt wird, nicht anwendbar. Die Dosierung oder Applikationsfrequenz solcher Arzneimittel zu ändern, ist schwierig, da ein neuer Steady-State langsamer erreicht wird und die durchschnittliche Steady-State-Konzentration unvorhersehbar variiert.

Ein Beispiel für ein Arzneimittel, dessen Metabolismus im therapeutischen Bereich gesättigt wird, ist Phenytoin. Der Km-Wert hierfür (5-10 mg/l) liegt nahe der unteren Grenze des therapeutischen Bereichs (10-20 mg/l). Bei einigen Patienten (insbesondere Kindern) kann der Km-Wert sogar nur 1 mg/l betragen. Die erforderliche Serumkonzentration von 15 mg/l Phenytoin wird bei einer Dosis von 300 mg/Tag erreicht. Gemäß Gleichung 1.15 beträgt Vmax 320 mg/Tag. Bei einer Dosisreduktion um 10% (270 mg/Tag) würde die durchschnittliche Steady-State-Konzentration nur 5 mg/l betragen, was deutlich unter dem Zielwert liegt. Bei einer Dosissteigerung um 10% (330 mg/Tag) würde die maximale Eliminationsgeschwindigkeit (320 mg/Tag) um 10 mg/Tag überschritten, und die Phenytoin-Serumkonzentration würde langsam, aber stetig bis zum Auftreten von Nebenwirkungen ansteigen. Eine so genaue Dosierung (bis zu 10%) ist nicht möglich, daher ist bei Arzneimitteln, deren erforderliche Serumkonzentration mehr als 10-fach über dem Km-Wert liegt, ein Wechsel zwischen Unwirksamkeit und Nebenwirkungen nahezu unvermeidbar. Bei der Verschreibung von Arzneimitteln mit engem therapeutischem Fenster und dosisabhängiger Elimination ist eine sorgfältige Überwachung der pharmakologischen Wirkungen und der Serumkonzentration erforderlich.