Narkotische Analgetika

Narkotische Analgetika sind seit Jahrtausenden die Hauptmittel zur Behandlung von Schmerzen. Als Opioide ahmen sie die Wirkung endogener Opioid-Peptide auf die neuronalen Systeme nach, die die Schmerzempfindlichkeit modulieren, sowie auf die intramu-ralen vegetativen Neurone. Genau darauf sind ihre schmerzstillende Wirkung und andere therapeutische und Nebenwirkungen zurückzuführen. Zunächst werden wir die Physiologie und Biochemie des endogenen Opioid-Systems, insbesondere die Opioid-Rezeptoren und das Opioid-System, erörtern. Anschließend werden die narkotischen Analgetika selbst, ihre Pharmakodynamik und Pharmakokinetik, Indikationen, Verabreichungswege sowie moderne Ansätze zur Schmerzbehandlung besprochen. Diese Informationen sollen dem Arzt helfen, die Pharmakologie dieser Arzneimittelgruppe zu verstehen, um sie in der Praxis erfolgreich und ohne übermäßige Bedenken anzuwenden.

Allgemeine Informationen

Es ist inzwischen nachgewiesen, dass narkotische Analgetika, insbesondere Heroin und Morphin, die Wirkung endogener Opioid-Peptide imitieren. Die Physiologie des endogenen Opioid-Systems ist relativ gut erforscht. Dieses morphologisch und biochemisch komplexe System, das in den meisten Organen und Geweben vertreten ist, erfüllt viele Funktionen, darunter die Kontrolle der Sensibilität (insbesondere die Unterdrückung von Schmerzen – der bekannteste biologische Effekt von Opioiden), die Regulierung der Funktion des Gastrointestinaltrakts, der Endokrinfdrüsen und des vegetativen Nervensystems, die Emotionsbildung (weshalb Opioide eine starke verstärkende Wirkung haben und psychische Abhängigkeit auslösen) sowie Einflüsse auf Gedächtnis und Lernen. Es wurden lediglich 4 Arten von Opioid-Rezeptoren beschrieben, für die mehr als ein Dutzend endogener Liganden gefunden wurden.

Terminologie

Der Begriff Opioide umfasst alle Substanzen, die in ihrer Wirkung dem Opium ähnlich sind. Das Wort Opium selbst geht auf das griechische Wort opos (Saft) zurück: Dieses Mittel wurde aus dem Saft des Schlafmohn-Papaver somniferum gewonnen. Opiate sind Präparate, die aus Opium gewonnen werden (Morphin, Codein, Thebain) und deren halbsynthetische Derivate. Endogene Opioide sind Peptide, die die natürlichen Liganden der Opioid-Rezeptoren sind. Manchmal werden sie auch als Endorphine bezeichnet, aber dieser Begriff bezieht sich normalerweise auf eine bestimmte Gruppe endogener Opioide, zu der u.a. das ß-Endorphin gehört. Das Wort Narkotikum stammt vom griechischen Wort narke (Erstarrung). Früher wurden darunter alle Schlafmittel verstanden, heute bezeichnet der Begriff nur noch Opioide. In juristischer Hinsicht ist dieser Begriff weiter gefasst und umfasst verschiedene Substanzen, die Missbrauch und Abhängigkeit verursachen.

Historischer Überblick

Die erste zuverlässige Beschreibung von Opium stammt von Theophrastus (3. Jahrhundert v. Chr.). Arabische Ärzte hatten viel Erfahrung mit der Anwendung von Opium, und arabische Händler brachten es in den Nahen Osten, wo es hauptsächlich bei Durchfall eingesetzt wurde. Im Mittelalter wurden die Anwendungsgebiete für Opium erweitert. 1680 schrieb Sydenham: „Unter den Mitteln, die der Allmächtige dem Menschen zur Linderung seiner Leiden gab, gibt es keines, das so gut bei so vielen Krankheiten hilft wie Opium“.


Opium enthält mehr als 20 verschiedene Alkaloide. 1806 isolierte F. Sertürner aus ihm eine Substanz, die er nach Morpheus, dem griechischen Gott der Träume, Morphin nannte. Bald wurden auch andere Opium-Alkaloide entdeckt – Codein (Robiquet, 1832) und Papaverin (Merck, 1848). Bis Mitte des 19. Jahrhunderts begannen die gereinigten Alkaloide den Opium selbst zu verdrängen.


Neben den heilsamen Eigenschaften des Opiums waren seit jeher auch seine Nebenwirkungen und seine Suchtgefahr bekannt. Dies war Anreiz für die Suche nach leistungsfähigen synthetischen Opioiden ohne solche Effekte. Leider teilten alle neuen Präparate die Schwächen ihrer natürlichen Analoga. Gleichzeitig wurden Opioid-Rezeptor-Antagonisten und Agonisten-Antagonisten entwickelt, was die Möglichkeiten der Schmerzbehandlung erweiterte und wesentlich zur Erforschung des Wirkmechanismus von Opioiden beitrug.


Die ersten Informationen über das endogene Opioid-System tauchten Anfang der 1970er Jahre auf. Zuvor war die Fähigkeit von Morphin, Heroin und anderen Opioiden, Analgesie und Abhängigkeit auszulösen, untersucht worden, aber diese Effekte wurden oft im Rahmen der Monoamin- oder cholinergen Übertragung betrachtet. Die strukturellen Eigenschaften der Opioide ließen auf spezielle Rezeptoren für sie schließen (Beckett and Casy, 1954), obwohl das Vorhandensein endogener Opioide im Gehirn unbewiesen blieb. Besonders irreführend war die minimale Aktivität von Naloxon, dem Antidot der narkotischen Analgetika, bei gesunden Tieren, während es die Wirkung der Opiate blockierte. Der erste Hinweis auf das endogene Opioid-System war die Fähigkeit von Naloxon, die analgetische Wirkung der elektrischen Stimulation bestimmter Hirnregionen aufzuheben (Akil et al. ,1972; Akil et al., 1976). Auch pharmakologische Forschungsergebnisse häuften sich. 1973 berichteten 3 Labore über die Entdeckung von Bindungsstellen für Opiate im Gehirn (Pert and Snyder, 1973; Simon et al., 1973; Terenius, 1973); dies war der erste Nachweis membranständiger Rezeptoren in ZNS mit Hilfe radioaktiv markierter Liganden.


Die genannten Fakten wiesen auf das Vorhandensein endogener Opioide hin. Bald darauf konnte die erste solche Substanz, das Enkephalin (vom griechischen Wort kephalè – Kopf) (Hughes et al., 1975) entdeckt werden, dann wurden zwei weitere Klassen endogener Opioide, die Dynorphine und Endorphine, beschrieben (für weitere Informationen zur Geschichte der Entdeckung dieser Substanzen und ihrer Eigenschaften siehe Akil et al., 1984).


Wie zu erwarten, wurden neben den zahlreichen endogenen Liganden