Arten von Rezeptoren für pharmakologische Präparate

Rezeptoren sind Makromoleküle, die in der Lage sind, biologisch aktive Übertragungssubstanzen zu binden, wodurch eine Änderung der Zellfunktion eintritt. Rezeptoren unterscheiden sich in Aufbau und Art der Signalübertragung (Signaltransduktion).

Rezeptortypen

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bestehen aus einer Aminosäurekette, die die Membran mehrfach als α-Helices durchspannt. Außerhalb der Membran sind die Rezeptoren mit Zuckerresten (glykosyliert) verbunden. Es wird angenommen, dass die sieben Transmembrandomänen kreisförmig angeordnet sind und in der Mitte eine Vertiefung mit speziellen Bindungsstellen für den Überträger liegt. Die Bindung des Überträgers oder eines ähnlichen Agonisten führt zu Konformationsänderungen der Rezeptorproteine, wodurch der Zugang zum G-Protein (Guaninnukleotid-bindendes Protein) freigegeben wird. Das G-Protein befindet sich an der Innenseite der Membran und besteht aus drei Untereinheiten: α, β und γ. Der Kontakt mit dem Rezeptor führt zur Aktivierung des G-Proteins, was wiederum andere Proteine (Enzyme, Ionenkanäle) beeinflusst. Viele Übertragungssubstanzen wirken über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.

Ein Beispiel für liganden-gesteuerte Ionenkanäle ist der nikotinische Acetylcholinrezeptor des Motoneurons. Der Rezeptorkomplex besteht aus fünf Untereinheiten, von denen jede vier Transmembrandomänen enthält. Die gleichzeitige Bindung von zwei Acetylcholinmolekülen (ACh) an beide α-Untereinheiten führt zur Öffnung der Ionenkanäle für den Eintritt von Na+ (und den Austritt von K+), zur Depolarisation der Membran und zur Entstehung eines Aktionspotentials. Die N-Acetylcholinrezeptoren der Ganglien bestehen nur aus α- und β-Untereinheiten (α2β3). Ein Teil der GABA-Rezeptoren (deren Ligand die γ-Aminobuttersäure ist) gehört ebenfalls zu diesem Rezeptortyp: Der GABA-Rezeptor enthält einen Chloridkanal (und zusätzlich eine Bindungsstelle für Benzodiazepine).

Zu den liganden-aktivierten Enzymen gehört der Insulinrezeptor, der ein katalytischer Rezeptor ist. Wenn Insulin an die extrazelluläre Bindungsstelle bindet, wird im intrazellulären Teil die Tyrosinkinase-Aktivität „eingeschaltet“. Die Phosphorylierung von Proteinen führt zu Änderungen der Zellfunktion. Auch Wachstumshormonrezeptoren gehören zu den katalytischen Rezeptoren.

Rezeptoren, die die Proteinsynthese regulieren, sind charakteristisch für Steroidhormone und Schilddrüsenhormone. Die Rezeptorproteine befinden sich im Zytosol der Zelle (z.B. Glukokortikoide, Mineralokortikoide, Androgene, Gestagene) oder im Zellkern (z.B. Östrogene, Schilddrüsenhormone). Nach Bindung des Überträgers wird eine verborgene Domäne des Rezeptorproteins freigesetzt, so dass die Anlagerung von Nukleotiden an die DNA-Kette und die Transkription bestimmter Gene möglich wird. Der Liganden-Rezeptor-Komplex ist ein Transkriptionsregulator, der meist aktiviert, seltener blockiert wird.

Der Hormonrezeptor-Komplex interagiert in Form von Dimeren mit der DNA. Die Dimere können aus zwei identischen Hormonrezeptor-Komplexen bestehen (Homodimere, z.B. bei Nebennierenrindenhormonen oder Geschlechtshormonen). Der Komplex aus Schilddrüsenhormon und Rezeptor bildet ein Heterodimer mit dem Komplex aus trans-Retinsäure und Rezeptor.

Rezeptoren für pharmakologische Präparate

Die Rezeptortheorie der Arzneimittelwirkung begann Ende des 19. Jahrhunderts, als P. Ehrlich das Konzept des „Zauberpfeils“ auf ein „zu treffendes Rezeptor“ entwickelte. Viele Jahre lang charakterisierte man Rezeptoren anhand der Wirkungen verschiedener endogener und exogener Verbindungen, deren Namen die Nomenklatur der Rezeptoren bestimmten.

Die direkte Identifizierung von Rezeptoren für Arzneimittel, Hormone und Neurotransmitter wurde in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts durch die Entwicklung der Radioliganden-Analyse möglich. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde ein tieferes Verständnis der Struktur und Funktion von Rezeptoren auf der Grundlage molekulargenetischer Forschungen erreicht. Die meisten Rezeptoren wurden isoliert, ihre Aminosäuresequenz bestimmt und Hunderte von Rezeptor-kodierenden Genen kloniert.

Die meisten modernen Forscher unterscheiden Rezeptorbindung von unspezifischer Bindung, da letztere nicht zu einer spezifischen Wirkung führt.

Signalmechanismen

Nicht alle Arzneimittel beeinflussen Rezeptoren mit endogenen Liganden: Die pharmakologische Wirkung kann auch über Enzyme, nicht-proteinhaltige Elemente wie Lipide, Veränderungen des Ionengehalts und der Wasserzusammensetzung oder andere Prozesse vermittelt werden.

Die Interaktion von Arzneimitteln mit spezifischen Rezeptoren erfolgt über verschiedene Arten chemischer Bindungen. Manchmal liegt eine kovalente Bindung vor, aber für pharmazeutische Präparate ist eine reversible Bindung durch eine Kombination aus elektrostatischer Wechselwirkung, Wasserstoffbrückenbindungen und van-der-Waals-Kräften bei hoher Komplementarität des Liganden zum Rezeptor charakteristisch. Der Rezeptor muss auch in Bezug auf optische Isomere der Arzneimittel stereoselektiv sein.

Es werden vier Hauptmechanismen unterschieden, über die ein extrazellulärer Ligand intrazelluläre Prozesse reguliert. Die molekularen Grundlagen der Signaltransduktionssysteme unterscheiden sich erheblich.

Das erste und komplexeste ist das G-Protein-gekoppelte Rezeptorsystem. Es besteht aus einem transmembranen Rezeptor, an den der Ligand an der Zelloberfläche bindet, dieser Rezeptor ist mit einem an der Innenseite der Membran lokalisierten Guaninnukleotid-bindenden Protein (G-Protein) gekoppelt. Dieses Protein reguliert wiederum ein Effektorenzym, das einen intrazellulären second messenger generiert.

Der zweite Typ des Rezeptorsystems sind Rezeptoren, die mit Tyrosinkinase und Guanylatzyklase verbunden sind. Sie bestehen aus transmembranen Rezeptoren, deren intrazellulärer Teil enzymatische Aktivität besitzt, die allosterisch durch