Hier werden Mittel behandelt, deren Wirkung auf einer Erhöhung der Verweildauer von Acetylcholin im synaptischen Spalt beruht. Diese Mittel hemmen die AChE – ein Enzym, das in Synapsen lokalisiert ist und für den schnellen enzymatischen Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist. AChE-Hemmer werden in der Ophthalmologie (insbesondere bei Glaukom) sowie als Mittel zur Steigerung der Kontraktilität des Gastrointestinaltrakts und der Harnblase und zur Verstärkung der Muskelkontraktion bei Myasthenia gravis eingesetzt. Diejenigen Präparate, die die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, werden auch bei der Alzheimer-Krankheit eingesetzt. AChE-Hemmer werden auch als Insektizide und chemische Kampfstoffe verwendet. Bei Vergiftungen mit diesen Verbindungen werden Cholinoblockader (zur Unterdrückung der Wirkung von überschüssigem Acetylcholin) und AChE-Reaktivatoren eingesetzt. Mittel, die auf M- und N-Cholino-Rezeptoren wirken, werden in den Kapiteln 7 und 9 behandelt.
Historischer Überblick
Physostigmin, auch Eserin genannt, ist ein Alkaloid, das aus den getrockneten reifen Samen der giftigen Kalabarbohne (Physostigma venenosum), auch bekannt als Eserenüsse oder Gottesgerichtsfrüchte, gewonnen wird. Diese mehrjährige Pflanze kommt in den tropischen Ländern Westafrikas vor und wurde früher von einheimischen Stämmen für schamanische Gerichtsverfahren verwendet.
1840 brachte der britische Militärarzt Daniell Kalabarbohnen nach England, und ihre pharmakologischen Eigenschaften wurden von Christison (1855), Fraser (1863) und Argyll Robertson (1863) untersucht. Der reine Wirkstoff wurde 1864 von Jobst und Hesse isoliert, die auch den Namen „Physostigmin“ vorschlugen. Als Arzneimittel wurde es erstmals 1877 von Laqueur zur Behandlung von Glaukom eingesetzt (die Hauptindikation für AChE-Hemmer bis heute).
Struktur der Acetylcholinesterase
Die AChE existiert in zwei Formen – homomeren Oligomeren (Monomere, Dimere, Tetramere) aus katalytischen Untereinheiten und heteromeren Komplexen aus katalytischen und strukturellen Untereinheiten. Die homomeren Formen können frei in der Zytoplasma gelöst sein (diese Moleküle werden wahrscheinlich später sezerniert) oder über ihre hydrophoben Aminosäuresequenzen oder über einen gebundenen Glykophospholipid-Anker an der Außenseite der Zellmembran gebunden sein. Der heteromere Komplex, der in Interneuronen-Synapsen weit verbreitet ist, besteht aus einem Tetramer katalytischer Untereinheiten, das über eine Disulfidbrücke mit einer strukturellen Untereinheit mit einer Molekülmasse von 20.000 verbunden ist, die wiederum an Lipide der Außenseite der Zellmembran gebunden ist.
Mechanismus der Hemmung
AChE-Hemmer führen durch Hemmung dieses Enzyms zur Akkumulation von Acetylcholin im synaptischen Spalt. Ihr Wirkmechanismus läuft letztendlich auf eine übermäßige Stimulation peripherer und zentraler Cholino-Rezeptoren hinaus. Da diese Rezeptoren im Körper sehr weit verbreitet sind, ist es nicht verwunderlich, dass gerade AChE-Hemmer als Insektizide und als chemische Kampfstoffe – Nervengifte – weit verbreitet sind. Einige von ihnen werden auch als Arzneimittel eingesetzt; diejenigen, die die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, werden bei der Alzheimer-Krankheit eingesetzt oder befinden sich in der klinischen Erprobung.
Häufig gestellte Fragen
Was sind Acetylcholinesterase-Hemmer?
Acetylcholinesterase-Hemmer sind Substanzen, die die Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase, das für den schnellen Abbau von Acetylcholin in Synapsen verantwortlich ist, hemmen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von Acetylcholin im synaptischen Spalt.
Wie wirken Acetylcholinesterase-Hemmer?
Acetylcholinesterase-Hemmer führen durch die Hemmung des Enzyms Acetylcholinesterase zu einer Überstimulation peripherer und zentraler Cholino-Rezeptoren, da Acetylcholin im synaptischen Spalt akkumuliert.
Wo werden Acetylcholinesterase-Hemmer eingesetzt?
Acetylcholinesterase-Hemmer werden in der Ophthalmologie (insbesondere bei Glaukom), zur Steigerung der Kontraktilität des Gastrointestinaltrakts und der Harnblase, zur Verstärkung der Muskelkontraktion bei Myasthenia gravis und – wenn sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden können – auch bei der Alzheimer-Krankheit eingesetzt. Darüber hinaus werden sie als Insektizide und chemische Kampfstoffe verwendet.
Wie ist die historische Entwicklung der Acetylcholinesterase-Hemmer?
Das Alkaloid Physostigmin (auch Eserin genannt) aus den Samen der giftigen Kalabarbohne war der erste bekannte Acetylcholinesterase-Hemmer. Bereits im 19. Jahrhundert wurde seine pharmakologische Wirkung erforscht und 1877 erstmals zur Behandlung von Glaukom eingesetzt. Später wurden auch synthetische Acetylcholinesterase-Hemmer, wie die hochgiftigen Phosphororganika, entwickelt, die zunächst als Insektizide und dann als chemische Kampfstoffe eingesetzt wurden.