Sekretion des Wachstumshormons (Somatotropin)

Das Wachstumshormon (Somatotropin, STH) ist das Haupthormon der Hypophyse, das von den somatotropen Zellen synthetisiert wird, die etwa die Hälfte der sekretorischen Zellen des Adenohypophyse ausmachen und vor allem in deren Seitenlappen konzentriert sind. Die tägliche Sekretion von STH verändert sich mit dem Alter: Sie ist bei Kindern recht hoch, erreicht im Jugendalter ein Maximum und nimmt dann im Laufe des Lebens allmählich ab. Die STH-Sekretion erfolgt in Impulsen mit unterschiedlicher Amplitude und Frequenz. Zwischen den Impulsen lässt sich die STH-Konzentration im Blut mit den derzeitigen Methoden nicht bestimmen. Die Impulsamplitude nimmt nachts zu, wobei die maximale Sekretion kurz nach Beginn des Tiefschlafs auftritt. Da die STH-Konzentration im Blut zwischen den Impulsen nicht nachweisbar ist, sind für die Diagnose eines STH-Mangels nur die Ergebnisse von Stimulationstests relevant.

Regulation der STH-Sekretion

Die Regulation der STH-Sekretion ist schematisch in Abbildung 56.1 dargestellt. Das in den Neuronen des Nucleus arcuatus gebildete Somatotropin-Releasing-Hormon (Somatoliberin) stimuliert die Freisetzung von STH, indem es an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor auf der Oberfläche der somatotropen Zellen bindet; dabei steigt die intrazelluläre cAMP- und Calcium-Konzentration. Somatostatin hemmt die STH-Sekretion; es wurde nicht nur in Neuronen verschiedener Hypothalamusregionen, sondern auch im Gastrointestinaltrakt und in der Bauchspeicheldrüse nachgewiesen. Bei der Spaltung des 92 Aminosäuren langen Somatostatin-Vorläufers entstehen zwei Hauptformen des aktiven Hormons – Somatostatin-14 und Somatostatin-28. Diese Hormone wirken über Somatostatin-Rezeptoren, die zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu einem Abfall der cAMP-Konzentration, zur Öffnung von Kaliumkanälen und zur Aktivierung von Phosphotyrosinphosphatasen. Es wurden fünf Typen von Somatostatin-Rezeptoren beschrieben, die alle Somatostatin bereits in nanomolaren Konzentrationen binden. Die Rezeptortypen 1 bis 4 (SST1- bis SST4-Rezeptoren) haben etwa die gleiche Affinität zu beiden endogenen Somatostatinen, während der Typ-5-Rezeptor (SST5-Rezeptor) eine 10- bis 15-fach höhere Affinität zu Somatostatin-28 aufweist. Bei der Regulation der STH-Sekretion scheinen vor allem die SST2- und SST5-Rezeptoren eine Rolle zu spielen. Der Einfluss von Somatostatin auf die STH-Sekretion beruht nicht nur auf seiner direkten Wirkung auf die somatotropen Zellen, sondern auch auf seiner Wirkung auf die Somatoliberin-sezernierenden Neuronen des Nucleus arcuatus.

Somatostatin-Analoga werden bei erhöhtem STH, insbesondere bei Akromegalie, eingesetzt.

Durch die Entdeckung von Stimulatoren der STH-Sekretion hat sich ein weiterer regulatorischer Weg herauskristallisiert. Nachdem sich herausgestellt hatte, dass Derivate von Leu- und Met-Enkephalin die STH-Sekretion verstärken, wurden andere peptidische und nicht-peptidische Stimulatoren der STH-Sekretion entwickelt, die über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wirken, aber von den Somatoliberin-Rezeptoren verschieden sind. Diese Rezeptoren finden sich sowohl in den somatotropen Zellen als auch in den Neuronen des Nucleus arcuatus; folglich wirken die STH-Sekretions-Stimulatoren sowohl direkt auf die Hypophyse als auch indirekt über den Hypothalamus. Interessanterweise werden die Somatoliberin-sezernierenden Neuronen des Nucleus arcuatus sowohl durch STH (kurzer Rückkopplungskreis) als auch durch Somatostatin gehemmt. Letzteres entfaltet seine Wirkung somit nicht nur auf Ebene der Hypophyse, sondern auch des Hypothalamus.

Die Sekretion von Somatoliberin und Somatostatin und damit auch von STH werden von vielen Neurotransmittern, Medikamenten, Metaboliten und anderen Substanzen beeinflusst, wobei die konkreten Wirkmechanismen noch nicht vollständig geklärt sind. Dopamin, Serotonin und α2-Agonisten steigern die STH-Sekretion, während β-Agonisten, freie Fettsäuren und IGF-I (siehe unten), wie auch STH selbst, sie hemmen. Hypoglykämie, körperliche und psychische Belastungen, emotionale Erregung und Proteinaufnahme stimulieren die STH-Sekretion. Nach Glukoseaufnahme sinkt die STH-Sekretion bei gesunden Menschen dagegen ab.

Auf der Grundlage dieser Beobachtungen wurden Stimulationstests zur Beurteilung der STH-Sekretion entwickelt. Eine Steigerung der STH-Sekretion lässt sich durch Gabe von Arginin, Glukagon, Insulin, Clonidin und Levodopa (Dopamin-Vorstufe) erreichen. Bei Gesunden steigt der STH-Spiegel im Serum 45 bis 90 Minuten nach Verabreichung einer dieser Substanzen an. Für die Diagnose eines STH-Mangels empfiehlt die Wachstumshormon-Gesellschaft derzeit den Insulin-Hypoglykämie-Test, während die FDA den negativen Ausgang von zwei verschiedenen Stimulationstests als Kriterium für einen STH-Mangel ansieht. Zum Nachweis einer STH-Überproduktion (siehe unten) wird der Glukosebelastungstest durchgeführt; dieser gilt als positiv, wenn der STH-Wert nach oraler Glukosezufuhr hoch bleibt. Darüber hinaus dient der Somatoliberin-Test zur Differenzialdiagnose zwischen einer Schädigung der Hypophyse und des Hypothalamus.